Subsidio internacional SPIRIT

El proyecto "Firmas inmunológicas específicas por sexo en la respuesta y toxicidad a los inhibidores de puntos de control inmunitario en el melanona" ha recibido un subsidio de 403.500 francos suizos en el marco de la convocatoria Programa SPIRIT - Swiss Programme for International Researh by Scientific Investigation Teams.

La propuesta de investigación galardonada es el trabajo conjunto de tres colaboradores: Lukas Flatz, profesor de la University of Tübingen que proporcionó las muestras de pacientes y las instalaciones de última generación; Nicolás Núñez, investigador CONICET en el Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI) que aportó herramientas avanzadas de bioinformática y experiencia para el análisis de conjuntos de datos multi-ómicos complejos, además de haber realizado la mayoría de los experimentos y Rebekka Mendez López, médica dermatóloga del HOCH Health Ostschweiz quien participó activamente en el reclutamiento e inscripción de pacientes así como en la gestión y curaduría de la cohorte clínica.

El proyecto: Firmas inmunológicas específicas por sexo en la respuesta y toxicidad a los inhibidores de puntos de control inmunitario en el melanona

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer, especialmente del melanoma, un tipo de cáncer de piel muy agresivo. Estas terapias innovadoras, llamadas inhibidores de puntos de control inmunitario, “desbloquean” el sistema inmune para que pueda reconocer y atacar las células tumorales. Aunque son muy efectivas, pueden causar efectos secundarios graves debido a una activación excesiva del sistema inmune. En un trabajo previo, los colaboradores identificaron señales tempranas en sangre que podrían predecir la aparición de estos efectos adversos por eso, ahora se busca comprender si el sexo biológico influye en la respuesta al tratamiento y en el riesgo de desarrollar efectos secundarios. Para ello, se analizarán muestras de sangre de pacientes con melanoma tratados con dos combinaciones de inmunoterapia: ipilimumab + nivolumab, y relatlimab + nivolumab. Esta última combinación es especialmente interesante porque parece ser tan efectiva como la anterior, pero con menos efectos adversos.

Si bien la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) ha mejorado significativamente el tratamiento del cáncer aún presenta desafíos importantes ya que no existen biomarcadores confiables para predecir la respuesta ni los efectos adversos inmunomediados (irAEs). Es por esto que la investigación previa identificó señales tempranas asociadas a irAEs, pero no consideró el rol del sexo biológico, a pesar de la evidencia de diferencias en eficacia y toxicidad entre varones y mujeres.

El proyecto "Firmas inmunológicas específicas por sexo en la respuesta y toxicidad a los inhibidores de puntos de control inmunitario en el melanona" propone caracterizar firmas inmunológicas específicas de sexo asociadas a la respuesta y toxicidad a ICI, utilizando enfoques multi-ómicos de última generación. También se incluirá el análisis de pacientes tratados con la nueva combinación relatlimab+nivolumab, aún no explorada. Los resultados permitirán desarrollar herramientas predictivas más precisas y avanzar hacia una inmunoterapia más personalizada y segura. Gracias a tecnologías de última generación, es posible estudiar las diferencias en la respuesta inmunitaria entre hombres y mujeres para poder desarrollar a futuro  herramientas que permitan predecir desde las primeras semanas si el tratamiento será efectivo y si podría causar efectos adversos, lo que podría mejorar mucho la atención personalizada de los pacientes con cáncer.

El proyecto "“Impacto del estándar de tratamiento quimioterápico en la respuesta de células B contra Trypanosoma cruzi”  en colaboración con UNSAM (Universidad de San Martín)

Es otro de los proyectos financiados por la Swiss National Science Foundation en el marco del programa  de Cooperación Internacional SPIRIT y fue gestionado por Dres. Adriana Gruppi (CONICET - UNC), Fernán Agüero (CONICET - UNSAM) y Santiago Carmona (Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève).

La enfermedad de Chagas, una de las principales cargas sanitarias en América Latina, con unos 10 millones de infectados y 50.000 muertes anuales es producida por el protozoario parasito Trypanosoma cruzi. Tras la infección inicial con este parásito, la respuesta inmune suele controlar al microorganismo, aunque el mismo persiste en ciertos tejidos del hospedador infectado, generando una infección crónica. Esta enfermedad puede ser tratada con distintas drogas las cuales son muy efectivas en la etapa aguda de la infección, aunque pacientes en etapa crónica tambien reciben quimioterapia.

Los linfocitos B, glóbulos blancos productores de anticuerpos, son esenciales en la respuesta protectora, pero aún se desconocen en detalle los mecanismos de control que ejercen sobre el parásito y su interacción con otras células inmunes, tanto efectoras como regulatorias.

Con el desarrollo de este proyecto se busca comprender cómo se organiza la respuesta de células B frente a la infección por T. cruzi, identificar que proteínas del parasito reconocen dichas células, qué características tienen los linfocitos B que reconocen un determinado patrón de proteínas del microorganismo y cómo afecta el tratamiento quimioterapéutico específico a la amplitud de esta respuesta.

Los estudios durante la fase aguda de la infección mostraron pérdida de células B inmaduras en médula ósea, activación policlonal masiva en bazo y una respuesta de anticuerpos específica retrasada. Utilizando matrices de péptidos de alta densidad para mapear las especificidades de anticuerpos en más de 70 pacientes, frente a los proteomas completos de dos cepas de T. cruzi, se identificaron 3.868 regiones antigénicas y sus epítopos. Con un subconjunto de 392.299 péptidos, analizamos la dinámica de la respuesta de anticuerpos en voluntarios de un ensayo clínico patrocinado por DNDi. Observamos cambios marcados en algunos repertorios de Anticuerpos y estabilidad en otros. Es por esto que el proyecto busca caracterizar las poblaciones de células B responsables de estas respuestas de anticuerpos (realizando single cell y secuenciando sus BCR) y evaluar el impacto de tratamientos quimioterapéuticos sobre ellas.

La fundación: SNSF

Swiss National Science Foundation es una fundación privada desde 1952 que apoya la investigación científica en todas las disciplinas académicas. Su tarea principal es la evaluación de propuestas de investigación. En 2024, concedió 960 millones de francos a las propuestas de proyectos más prometedoras dentro de sus planes de financiación ordinarios.

Al otorgar fondos públicos de investigación basados en el principio de la competencia, la Swiss National Science Foundation trabaja en estrecha colaboración con instituciones de enseñanza superior y otros socios, poniendo el foco en crear las mejores condiciones posibles para el desarrollo y la interconexión global de la investigación suiza.