Inmunología Cardiovascular

Nuestro grupo de investigación se inicia en 2009 con el desarrollo de la primera tesis de doctorado a cargo del becario de CONICET Nicolás Eric Ponce, en la que demostramos que los cardiomiocitos infectados por el parásito Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas, promueve la producción selectiva de IL6. Interesantemente, miocardio infectado incrementa a expresión de Bcl-2, evidenciando que las células cardíacas activan un programa anti-apoptótico (Med Microbiol Immunol (2012)).

Debido a que cruzipaína es liberada por el parásito en forma activa e inactiva, evaluamos el impacto de su actividad enzimática en el efecto citoprotectivo observado. En colaboración con Ana Paula Lima (Brasil), observamos que cruzipaína sin actividad ejercía un efecto cardioprotector, pero éste se perdía con la forma activa. Por medio de diferentes estrategias experimentales comprobamos que cruzipaína activa cliva el receptor de IL-6, impidiendo su señalización (BBA Molecular Basis of Deseases (2013).

Creciente evidencia sugiere que el balance de la "señalización purinérgica" determina el resultado de la respuesta inmune en diferentes escenarios patológicos. En este sentido, la mayor parte del conocimiento sobre la participación del sistema purinérgico en la cardiomiopatía chagásica ha sido develada por nuestro grupo mediante el estudio de modelos murinos y la patología humana. Hemos descripto que la inhibición farmacológica de la actividad CD73 inhibe la progresión de la miocardiopatía chagásica experimental (JI (2016)). En concordancia con estos resultados en ratones genéticamente deficientes de la actividad de CD73, se favorece la respuesta inmune microbicida a nivel cardíaco, pero no en el tejido adiposo visceral. Así, el impacto del sistema purinérgico en la respuesta anti-T. cruzi es dependiente de tejido (BBA Molecular Basis of Diseases (2019); Premio Mention of Honor Pedro Muanis Persechini –Brasil-(2018), Tesis Doctoral de Natalia Eberhardt).

Conforme desarrollábamos los modelos experimentales, nos propusimos investigar la patología humana. Encontramos que en comparación con los donantes control, los pacientes con infección crónica exhiben niveles plasmáticos de ATP sustancialmente más altos a pesar de estar en la etapa asintomática de la enfermedad. De manera dependiente del contacto celular los monocitos de los pacientes inducen la nitración de proteínas en la superficie de células T CD8+ disminuyendo su función efectora (JCI Insight (2019); Premio César Milstein (2018)).

Nuestro grupo ha descripto recientemente un nuevo mecanismo que regula la liberación de óxido nítrico (ON) durante la infección: IL-6 controla la activación del inflamosoma y, consecuentemente la producción de ON inducida por IL-1β. La acción anti-inflamatoria de IL-6 es central para el control del estrés oxidativo inducido por la infección, ya que protege al huésped deficiente en IL-6 de la muerte causada por los altos niveles de ON (BBA Molecular Basis of Diseases (2017)). En sintonía con estos resultados, observamos que los pacientes presentan una sustancial reducción en el compartimiento de células T a expensas de la población T CD8+, la que presenta incrementada nitración superficial asociada a una menor capacidad efectora (Front. Immunology (2016); Premio César Milstein-Fund. Bioq. Arg., Tesis Doctoral de Liliana Sanmarco).

Previamente demostramos que clomipramina (CMP) presenta sinergismo con benznidazol (BZ) (fármaco de elección para la enfermedad de Chagas) y su combinación con dosis bajas de BZ podría disminuir efectos adversos del tratamiento de referencia (AAC (2016)). En un trabajo en colaboración demostramos que sistemas portadores (SP) controlan la liberación de BZ, mejorando su performance terapéutica (Eur J Pharm Sci (2018)). Estudios in vivo de eficacia y seguridad en ratones infectados y tratados, nos llevaron a concluir que la actividad sinergista entre BZ y CMP y su vehiculización en los SP evidencian una potencial utilidad terapéutica (Premio SAFE (2018); Eur J Pharm Sci (2021), posdoctorado de Mónica García).

Nuestra trayectoria en el estudio de la infección fue contrastada con los avances en el conocimiento de patologías cardiovasculares en una revisión (Front. Immunology (2018)) y en un capítulo de libro (Methods in Molecular Biology (2019)).

Mi equipo estuvo a cargo del diseño y ejecución de los experimentos in vivo en un modelo murino con el que describimos que un anti-depresivo induce efectos anti-inflamatorios modulando el perfil de macrófagos a nivel de SNC, lo que participaría en los efectos terapéuticos (EBioMedicine (2019) Premio Academia de Medicina de Buenos Aires 2021).

Los resultados obtenidos revelan nuevos conocimientos sobre la inmunopatogenia de enfermedades infecciosas, y mecanismos de acción inmunológicos en el tratamiento anti-depresivo; además postulan potenciales terapias optimizadas que podrían tener importante impacto sanitario y social.

Objetivo general: Estudiar los mecanismos de la respuesta inmune que participan del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Objetivos específicos: 

  1. A) Caracterización de los mecanismos de la inmunidad innata cardíaca involucrados en la reparación tisular y respuesta anti-parasitaria.
  2. B) Caracterización del impacto de los mecanismos gatillados por la hipoxia en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
  3. C) Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos tripanocidas.

Proyectos en curso:

-Proyecto: Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos para la terapia de la enfermedad de Chagas experimental. -Proyecto: Determinación del rol de HIF-1α en la respuesta inmune que participa en el desarrollo de la miocarditis chagásica. -Proyecto: Identificación del estado metabólico de células mononucleares en la enfermedad de Chagas humana y su impacto en la respuesta inmune inflamatoria.

 

 

María del Pilar Aoki María del Pilar Aoki

Investigadora Principal - Directora de Proyecto

Doctora

María del Pilar Aoki es Bioquímica, Farmacéutica y Doctora en Ciencias Químicas, por la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (FCQ-UNC). En el periodo 1998-1999 trabajó en el Laboratorio del Dr. Baccino, en la Università degli Studi di Torino, Italia. Luego, en el período 2001-2005, realizó su trabajo postdoctoral en la FCQ-UNC. Posteriormente, en el año 2015, fue becaria Fulbright en la Universidad de California, Los Ángeles y realizó pasantías en la Universidad de Río de Janeiro (2007 y 2009) y en la Universidad Autónoma de Madrid (2011). También fue profesora invitada en Yale University (2013) y en la Universitá degli Studi di Torino (2012).  Desde 2005 es miembro de la Carrera de Investigadora del CONICET, en la que se desempeña actualmente como Investigadora Principal en CIBICI.  Además, es docente en el Departamento de Bioquímica Clínica FCQ-UNC, ocupando la posición de Profesora Asociada.
Gastón Bergero Gastón Bergero

Becario Doctoral

Bioquímico

Gastón Bergero es Bioquímico, egresado de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (FCQ-UNC). Es becario Doctoral del CONICET, bajo la dirección de la Dra. Maria del Pilar Aoki. Está realizando su Doctorado en Ciencias Químicas en la FCQ-UNC, y su tesis aborda el tema: “Determinación del rol de HIF-1α en la respuesta inmune que participa en la infección por Trypanosoma cruzi”. Además, se desempeña como docente en el Departamento de Bioquímica Clínica FCQ-UNC, ocupando la posición de Profesor Ayudante.
Yanina Luciana Mazzocco Yanina Luciana Mazzocco

Becaria doctoral FonCyT

Licenciada

Yanina Luciana Mazzocco es Licenciada en Química, egresada de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (FCQ-UNC).  Es becaria Doctoral de FONCyT, bajo la dirección de la Dra. Maria del Pilar Aoki. Está realizando su Doctorado en Ciencias Químicas en la FCQ-UNC, y su tesis aborda el tema: “Determinación de la participación de las vías purinérgicas en la Diabetes tipo 2 del adulto y sus complicaciones renales” Además, se desempeña como docente en el Departamento de Bioquímica Clínica FCQ-UNC, ocupando la posición de Profesora Ayudante.  
Sebastián del Rosso Sebastián del Rosso

Becario Posdoctoral

Doctor

Sebastián del Rosso es Licenciado en Educación Física, egresado de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Nacional de Catamarca, y Doctor en Ciencias de la Salud por la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Córdoba. Es becario Posdoctoral del CONICET, bajo la dirección de la Dra. Maria del Pilar Aoki, y su investigación aborda el tema: “Optimización de la Eficacia y Seguridad de Nuevos Sistemas de Liberación Modificada de Fármacos para la Terapia de la Enfermedad de Chagas Experimental”.
Simon Robson Simon Robson

Colaborador Externo

Simon Robson es Médico, egresado de University of Cape Town, South Africa. También hizo un Doctorado en la misma institución. Además, hizo un posdoctorado en Medicina Interna en la Royal College of Physicians, London en 1996.
Natalia Eberhardt Natalia Eberhardt

Colaboradora Externa

Natalia Eberhardt es Bioquímica y Doctora en Ciencias Químicas, por la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (FCQ-UNC). Realizó un posdoctorado en Inmunología en la New York University en el 2020.
Alejandro Schijman Alejandro Schijman

Colaborador Externo

Alejandro Schijman es Biólogo Molecular y Doctor, por la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. Además, realizó un posdoctorado en Parasitología molecular en INGEBI-CONICET en el año 1996.
Elmer Fernández Elmer Fernández

Colaborador Externo

Elmer Fernández es Ingeniero Biomédico, egresado de la Universidad Nacional de Entre Ríos y posee un Doctorado por la Universidad de Santiago de Compostela- España.
Carlos Vigliano Carlos Vigliano

Colaborador Externo

Carlos Vigliano es Médico, egresado de la Facultad de Ciencias Médicas de la UBA y Especialista en Patología en la UBA.
Laura Visconti Laura Visconti

Colaboradora Externa

Laura Visconti es médica, egresada de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Córdoba y Especialista en Infectología en la UNC.

Publicaciones:

  • Eberhardt N; Sanmarco LM; Bergero G; Favaloro RR; Vigliano C; Aoki MP. HIF-1α and CD73 expression in cardiac leukocytes correlates with the severity of myocarditis in end-stage Chagas disease patients. Journal of Leukocyte Biology (2021) Jan;109(1):233-244. Epub 2020 May 25. doi: 10.1002/JLB.4MA0420-125R
  • Eberhardt N; Sanmarco LM; Bergero G; Theumer MG; García MC; Ponce NE; Cano RC; Aoki MP. Deficiency of CD73 activity promotes protective cardiac immunity against Trypanosoma cruzi infection but permissive environment in visceral adipose tissue. BBA Molecular Basis of Diseases (2020). https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2019.165592. IF: 4.71
  • Sanmarco LM, Eberhardt N, Bergero G, Quebrada Palacio LP, Martino Adami P, Visconti LM, Minguez RA, Hernández-Vasquez Y, Carrera Silva EA, Morelli L, Postan M, Aoki MP. Monocyte glycolysis determines T-cells functionality in human Chagas Disease. JCI Insight. (2019);4 18:e123490. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123490. IF: 6.19
  • Raimondo N; Butassi E; Nicolas JC; Asenza P; Martins M; Cassinerio A; Martinez Wassaf M; Aoki MP. Evaluación de niveles séricos de IL-6, PCR-hs, dímero D y óxido nítrico como marcadores pronóstico de comorbilidades no asociadas a SIDA. Bitácora Digital. (2020): Vol. 6 Núm. 10.
  • Nowak W, Grendas LN, Sanmarco LM; Estecho, IG; Arena AR; Eberhardt N; Rodante DE; Aoki MP; Daray, FMɸ; Carrera Silva EAɸ; Errasti AEɸ. Pro-inflammatory monocyte profile in patients with major depressive disorder and the induction of M2 macrophage program by ketamine via NMDAR and mTOR. EBioMedicine (2019). https://doi:10.1016/j.ebiom.2019.10.063. IF:6.78
  • Sanmarco LM; Eberhardt N; Ponce NE; Cano RC; Bonacci G; Aoki MP. New insights into the immunobiology of mononuclear phagocytic cells and their relevance to the pathogenesis of cardiovascular diseases. Revision article. Frontiers in Immunology (2018) Jan 9; 8:1921. DOI: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01921/full. IF: 5.511.
  • Sanmarco LM; Ponce NE; Visconti LM; Eberhardt N; Theumer MG; Minguez AR; Aoki MP. IL-6 promotes M2 macrophage polarization by modulating purinergic signaling and regulates the lethal release of nitric oxide during Trypanosoma cruzi infection. Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease (2017) Apr;1863(4):857-869. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.01.006. IF: 5.108.
  • Sanmarco LM; Visconti LV; Ramello MC; Ponce NE; Spitale NB, Vozza ML; Bernardi A; Gea S; Minguez AR; Aoki MP. IL-6 improves the nitric oxide induced-cytotoxic CD8+ T cell dysfunction in human Chagas disease. Frontiers in Immunology (2016) 23;7:626. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00626. IF: 6.732.
  • Ponce NE; Sanmarco LM; Eberhardt N; Garcia MC; Rivarola W; Cano RC; Aoki MP. CD73 inhibition shifts cardiac macrophage polarization toward a microbicidal phenotype and ameliorates the outcome of experimental Chagas cardiomyopathy. Journal of Immunology (2016) Aug 1;197(3):814-23. doi: 10.4049/jimmunol.1600371. IF: 4.985.
  • Ponce NE; Carrera-Silva EA; Pellegrini AV, Cazorla SI, Malchiodi LE; Lima AP; S Gea; Aoki MP. Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, modulates IL6-induced STAT3 phosphorylation via gp-130 cleavage in different host cells. Biochimica et Biophysica Acta (2013) 1832 485-494. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.12.003. IF: 5.38.