Inmunología Cardiovascular

Nuestro grupo de investigación se inicia en 2009 con el desarrollo de la primera tesis de doctorado a cargo del becario de CONICET Nicolás Eric Ponce, en la que demostramos que los cardiomiocitos infectados por el parásito Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas, promueve la producción selectiva de IL6. Interesantemente, miocardio infectado incrementa a expresión de Bcl-2, evidenciando que las células cardíacas activan un programa anti-apoptótico (Med Microbiol Immunol (2012)).

Debido a que cruzipaína es liberada por el parásito en forma activa e inactiva, evaluamos el impacto de su actividad enzimática en el efecto citoprotectivo observado. En colaboración con Ana Paula Lima (Brasil), observamos que cruzipaína sin actividad ejercía un efecto cardioprotector, pero éste se perdía con la forma activa. Por medio de diferentes estrategias experimentales comprobamos que cruzipaína activa cliva el receptor de IL-6, impidiendo su señalización (BBA Molecular Basis of Deseases (2013).

Creciente evidencia sugiere que el balance de la "señalización purinérgica" determina el resultado de la respuesta inmune en diferentes escenarios patológicos. En este sentido, la mayor parte del conocimiento sobre la participación del sistema purinérgico en la cardiomiopatía chagásica ha sido develada por nuestro grupo mediante el estudio de modelos murinos y la patología humana. Hemos descripto que la inhibición farmacológica de la actividad CD73 inhibe la progresión de la miocardiopatía chagásica experimental (JI (2016)). En concordancia con estos resultados en ratones genéticamente deficientes de la actividad de CD73, se favorece la respuesta inmune microbicida a nivel cardíaco, pero no en el tejido adiposo visceral. Así, el impacto del sistema purinérgico en la respuesta anti-T. cruzi es dependiente de tejido (BBA Molecular Basis of Diseases (2019); Premio Mention of Honor Pedro Muanis Persechini –Brasil-(2018), Tesis Doctoral de Natalia Eberhardt).

Conforme desarrollábamos los modelos experimentales, nos propusimos investigar la patología humana. Encontramos que en comparación con los donantes control, los pacientes con infección crónica exhiben niveles plasmáticos de ATP sustancialmente más altos a pesar de estar en la etapa asintomática de la enfermedad. De manera dependiente del contacto celular los monocitos de los pacientes inducen la nitración de proteínas en la superficie de células T CD8+ disminuyendo su función efectora (JCI Insight (2019); Premio César Milstein (2018)).

Nuestro grupo ha descripto recientemente un nuevo mecanismo que regula la liberación de óxido nítrico (ON) durante la infección: IL-6 controla la activación del inflamosoma y, consecuentemente la producción de ON inducida por IL-1β. La acción anti-inflamatoria de IL-6 es central para el control del estrés oxidativo inducido por la infección, ya que protege al huésped deficiente en IL-6 de la muerte causada por los altos niveles de ON (BBA Molecular Basis of Diseases (2017)). En sintonía con estos resultados, observamos que los pacientes presentan una sustancial reducción en el compartimiento de células T a expensas de la población T CD8+, la que presenta incrementada nitración superficial asociada a una menor capacidad efectora (Front. Immunology (2016); Premio César Milstein-Fund. Bioq. Arg., Tesis Doctoral de Liliana Sanmarco).

Previamente demostramos que clomipramina (CMP) presenta sinergismo con benznidazol (BZ) (fármaco de elección para la enfermedad de Chagas) y su combinación con dosis bajas de BZ podría disminuir efectos adversos del tratamiento de referencia (AAC (2016)). En un trabajo en colaboración demostramos que sistemas portadores (SP) controlan la liberación de BZ, mejorando su performance terapéutica (Eur J Pharm Sci (2018)). Estudios in vivo de eficacia y seguridad en ratones infectados y tratados, nos llevaron a concluir que la actividad sinergista entre BZ y CMP y su vehiculización en los SP evidencian una potencial utilidad terapéutica (Premio SAFE (2018); Eur J Pharm Sci (2021), posdoctorado de Mónica García).

Nuestra trayectoria en el estudio de la infección fue contrastada con los avances en el conocimiento de patologías cardiovasculares en una revisión (Front. Immunology (2018)) y en un capítulo de libro (Methods in Molecular Biology (2019)).

Mi equipo estuvo a cargo del diseño y ejecución de los experimentos in vivo en un modelo murino con el que describimos que un anti-depresivo induce efectos anti-inflamatorios modulando el perfil de macrófagos a nivel de SNC, lo que participaría en los efectos terapéuticos (EBioMedicine (2019) Premio Academia de Medicina de Buenos Aires 2021).

Los resultados obtenidos revelan nuevos conocimientos sobre la inmunopatogenia de enfermedades infecciosas, y mecanismos de acción inmunológicos en el tratamiento anti-depresivo; además postulan potenciales terapias optimizadas que podrían tener importante impacto sanitario y social.

Objetivo general: Estudiar los mecanismos de la respuesta inmune que participan del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Objetivos específicos: 

1. A) Caracterización de los mecanismos de la inmunidad innata cardíaca involucrados en la reparación tisular y respuesta anti-parasitaria.
2. B) Caracterización del impacto de los mecanismos gatillados por la hipoxia en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
3. C) Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos tripanocidas.

Proyectos en curso:

• Proyecto: Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos para la terapia de la enfermedad de Chagas experimental.
• Proyecto: Determinación del rol de HIF-1α en la respuesta inmune que participa en el desarrollo de la miocarditis chagásica.
• Proyecto: Identificación del estado metabólico de células mononucleares en la enfermedad de Chagas humana y su impacto en la respuesta inmune inflamatoria.